王晓阳等中华儿科杂志研究中-【临床研究与实践】儿童IgE介导牛奶蛋白过敏的临床特征 表明，将近一般的儿童牛奶过敏中，包含有β-乳球蛋白过敏，具体数据如如下：
牛奶蛋白组分过敏检测：106例患儿中 94例（88.7%）完成牛奶蛋白组分检测，至少有1项蛋白组分阳性的患儿共77例（81.9%），17例（18.1%）患儿4种组分均阴性。50例（53.2%）酪蛋白为阳性，42例（44.7%）β乳球蛋白为阳性，40例（42.6%）牛血清白蛋白为阳性，38例（40.4%）α乳清蛋白为阳性。
事实上，多达7.5%的宝宝及年幼儿童对牛奶有过敏反应，其中80%的孩童在3岁前会逐渐克服过敏症状， 然而也有一些孩童会终身持续过敏。表现可从间歇性轻度腹泻至严重患者可致肠粘膜萎缩，造成营养不良。
另一方面，婴儿可能会拒绝吃奶， 甚至哭闹，严重的话会引起休克。牛奶中的某些蛋白质如α-酪蛋白和β-乳球蛋白是目前公认的过敏原。正常情况下，如果这两种蛋白质能被人体消化吸收则不会引起人体的过敏反应(即过敏原能被人体消化系统破坏)。但是，如果人体的消化能力不足，则这两种蛋白质可能以未被消化的形式进入人体，从而引起过敏反应。
正常的胃道有足够的屏障可抵御外来的蛋白质入侵，如：消化液的分解能力、完整的粘膜及粘液层的保护以及肠道分泌的免疫球蛋白来中和外来的抗原。然而婴孩的胃道发育尚未成熟，消化液泌不足，免疫球蛋白分泌极低，加上肠壁穿透性较高，因此越早接触牛奶蛋白越容易过敏。
文献资料内容如下：
本文刊于：中华儿科杂志，2022,60(5) : 447-451
作者：王晓阳邵明军王宇璠杜宇阳熊实秋沙莉刘传合
单位： 首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科
通信作者： 刘传合， Email： liuchcip@126.com
封面图： 2077，我的童年作者：祝馨儿 女，10岁 江苏省南通市城中小学
摘要
目的
分析0~5岁儿童IgE介导牛奶蛋白过敏（CMPA）的临床特征。
方法
采用横断面研究，收集2019年10月至2020年11月在首都儿科研究所变态反应科确诊为IgE介导0~5岁CMPA的106例患儿资料。完善患儿外周血常规、血清总IgE、牛奶特异性IgE、新鲜牛奶过敏原皮肤点刺试验（SPT）及牛奶蛋白组分检测等检查，根据临床表现诊断严重过敏反应，采用秩和检验、χ²检验进行临床特征差异的统计学分析。
结果
106例CMPA患儿中男67例、女39例。首次就诊年龄为15（8，34）月龄，≤1岁42例、>1~<3岁39例，≥3岁25例，发病年龄为6（5，8）月龄。患儿中进食牛奶或其制品后出现过敏95例（89.6%），皮肤接触时出现过敏42例（39.6%），在哺后出现过敏11例（10.4%）；进食牛奶或奶制品时间为45（1，120）min、皮肤接触途径时间为10（5，30）min、母乳喂养途径出现症状时间为121（61，180）min，3种不同途径暴露后过敏症状出现的时间比较差异有统计学意义（χ 2 =77.01， P <0.001）。临床表现以皮肤症状（100例，94.3%）最常见，其余依次为消化道症状（20例，18.9%），呼吸道症状（16例，15.1%），很少表现神经症状（1例，0.9%）。24例（22.6%）患儿既往至少发生过1次牛奶诱发的严重过敏反应。伴其他食物过敏87例（82.1%），曾患湿疹94例（88.7%）、鼻炎57例（53.8%）、喘息23例（21.7%）。患儿总IgE水平为191.01（64.71，506.80）kU/L，牛奶特异性IgE水平为3.03（1.11，15.24）kU/L，SPT风团最长直径为8.2（4.0，12.0）mm，过敏原组分检测结果示77例（81.9%）至少存在酪蛋白、α乳清蛋白、β乳球蛋白、牛血清白蛋白组分中1项致敏。牛奶特异性IgE Ⅳ~Ⅵ级的患儿发生严重过敏反应的可能性高于0~Ⅲ级的患儿［57.7%（15/26）比12.5%（10/80）， OR =9.545，95% CI 3.435~26.523］；牛奶SPT≥+++的患儿发生严重过敏反应的可能性高于≤++的患儿［34.4%（11/32）比11.5%（3/26）， OR =4.016，95% CI 0.983~16.400］；α乳清蛋白阳性的CMPA患儿出现严重过敏反应的可能性高于阴性［34.2%（13/38）比14.3%（8/56），χ²=1.23， P =0.042］。
结论
儿童CMPA发病年龄小，以皮肤症状为主要表现。多数患儿有1种以上蛋白组分致敏；SPT、牛奶及其组分特异性IgE检测对CMPA的诊断及病情评估具有重要价值，高度致敏者易发生严重过敏反应。
对象和方法
一、对象
二、方法
1. CMPA的诊断：（1）进食牛奶或奶制品后出现临床症状，再次进食同种食物后，症状重复出现；（2）患儿血清过敏原检测牛奶特异性IgE阳性（特异性IgE≥0.35 kU/L）。严重过敏反应的诊断：当满足以下2条标准中的任意1条时，即高度怀疑患儿出现了严重过敏反应，（1）发病快速（在接触过敏原后数分钟至数小时发病），同时出现皮肤过敏与以下3种症状中至少1种，①呼吸道症状（憋气，喘息）；②血压下降或晕厥摔倒、排尿排粪失禁；③严重的胃肠道症状。（2）在患儿接触已经明确知晓的过敏原后，迅速出现低血压或支气管痉挛或喉头水肿症状，无皮疹或瘙痒。
2. 资料采集：参照“中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议”，对确诊为IgE介导的CMPA患儿进行问卷调查，包括患儿人口学特征、初次出现过敏症状的年龄、发病时临床表现、摄入食物的量、摄入至出现症状的时间、反复发作情况、喂养史、个人史（出生体重、生产方式等）、既往史、家族过敏史等。
3. 实验室检测：（1）血清过敏原检测，采用Phadia CAP250检测系统（瑞典）检测患儿血清总IgE及食物特异性IgE，正常<0.35 kU/L、Ⅰ级0.35~<0.70 kU/L、Ⅱ级0.70~<3.50 kU/L、Ⅲ级 3.50~<17.50 kU/L、Ⅳ级 17.50~<50.00 kU/L、Ⅴ级50.00~<100.00 kU/L、Ⅵ级≥100.00 kU/L。0~Ⅲ级为轻中度致敏，Ⅳ~Ⅵ级为重度致敏。（2）过敏原皮肤点刺试验（skin prick test，SPT），采用新鲜牛奶进行SPT≤++为轻中度致敏，≥+++为重度致敏。（3）牛奶蛋白组分特异性IgE检测，选择牛奶蛋白的4种常见致敏组分包括酪蛋白、β乳球蛋白、α乳清蛋白和牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA），采用蛋白芯片法（试剂盒与仪器由浙大迪讯公司提供），<0.35 kU/L为阴性，≥0.35 kU/L为阳性。
4.数据复核及质控：严格设计入组问卷表，统一数据收集标准，由专人通过病例入组表进行数据采集及管理；录入数据后，研究者对数据进行二次核对；数据由专人保管。每周核查纳入病例进展情况，根据问卷结果进行数据整合和分析。
三、统计学处理
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。非正态分布的计量资料以 M （ Q 1 ， Q 3 ）表示，组间比较采用秩和检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。计算 OR 值评估牛奶特异性IgE不同水平、SPT不同等级患儿发生严重过敏反应的风险，以双侧 P <0.05为差异有统计学意义。
结果
106例CMPA患儿中男67例、女39例。患儿首次就诊年龄为15（8，34）月龄，其中≤1岁42例（39.6%）、>1~<3岁39例（36.8%）、≥3岁25例（23.6%），CMPA发病年龄为6（5，8）月龄。
一、诱发途径及过敏症状出现时间
106例CMPA患儿中，95例（89.6%）在第1次进食牛奶或奶制品（酸奶、奶酪等）后出现典型的过敏症状，11例（10.4%）患儿在摄入母乳（母亲未回避饮食）后出现症状。除进食外，42例（39.6%）患儿在皮肤接触牛奶制品后也出现过敏症状。81例（76.4%）患儿在进食后≤0.5 h出现过敏症状，13例（12.3%）在>0.5~2.0 h出现症状，12例（11.3%）在>2.0 h出现。不同途径过敏原暴露后出现症状的时间显示，母乳喂养途径出现症状最慢，为121（61，180）min，皮肤接触途径最快，为10（5，30）min，进食牛奶或奶制品时间为45（1，120）min，3种不同途径暴露后过敏症状出现的时间比较差异有统计学意义（χ²=77.01， P <0.001）。
二、首次发生CMPA的症状
106例患儿临床表现以皮肤症状（皮疹、瘙痒、荨麻疹、口眼周红肿）为主［100例（94.3%）］，其余依次为消化道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）［20例（18.9%）］和呼吸道症状（咳嗽、喘息、憋气）［16例（15.1%）］，很少表现神经系统症状（昏睡）［1例（0.9%）］。82例（77.4%）患儿表现为单系统症状，其中表现皮肤症状76例，表现消化道症状6例。24例（22.6%）患儿表现为多系统症状，包括皮肤伴呼吸道症状10例，皮肤伴消化道症状8例，皮肤伴呼吸道、消化道症状5例，皮肤伴呼吸道、消化道及神经系统症状1例。
三、出生史及喂养史
106例患儿均为足月出生，其中78例（73.6%）为自然出生，28例（26.4%）为剖宫产出生。正常体重95例（89.6%），高出生体重患儿（≥4 000 g）11例（10.4%），无低出生体重患儿（≤2 500 g）。纯母乳喂养≤4月龄患儿18例（17.0%），>4月龄88例（83.0%）。固体辅食引入时间≤6月龄78例（73.6%），>6月龄28例（26.4%）。
四、伴发病与家族史
106例患儿中合并其他食物过敏共87例（82.1%），包括鸡蛋白过敏26例、水果过敏35例、小麦过敏20例、坚果过敏4例、海鲜过敏2例。曾患湿疹94例（88.7%）、鼻炎57例（53.8%）、喘息23例（21.7%）。母亲自报食物过敏史21例（19.8%）、母亲患其他过敏性疾病 64例（60.4%）、父亲自报食物过敏史21例（19.8%）、父亲患其他过敏性疾病57例（53.8%）、二级亲属食物过敏史12例（11.3%）、二级亲属患其他过敏性疾病共32例（30.2%）。
五、实验室检测
1.常规检测：106例患儿中有 66例（62.3%）患儿完成外周血常规检测，嗜酸性粒细胞计数0.48（0.18，0.68）×10 9 /L，共58例（54.7%）患儿完成牛奶SPT，47例（81.0%）患儿阳性，风团最长直径为8.2（4.0，12.0）mm，其中轻中度致敏26例（44.8%）（轻度11例、中度15例），重度致敏32例（55.2%）。106例患儿中总IgE水平为191.01（64.71，506.80）kU/L，牛奶特异性IgE水平为3.03（1.11，15.24）kU/L，Ⅳ~Ⅵ级患儿26例（24.5%）。鸡蛋特异性IgE检测阳性检出率为55.7%（59/106），水平为16.70（0.11，15.12）kU/L，其中轻中度致敏87例（82.1%）；重度致敏19例（17.9%）。
2.蛋白组分检测：106例患儿中 94例（88.7%）完成牛奶蛋白组分检测，至少有1项蛋白组分阳性的患儿共77例（81.9%），17例（18.1%）患儿4种组分均阴性。50例（53.2%）酪蛋白为阳性，42例（44.7%）β乳球蛋白为阳性，40例（42.6%）牛血清白蛋白为阳性，38例（40.4%）α乳清蛋白为阳性。
六、严重过敏反应的发生及其相关因素
106例患儿中曾发生至少1次严重过敏反应的患儿有24例（22.6%），曾急诊就医有16例（15.1%），曾注射过肾上腺素或地塞米松有3例（2.8%）。牛奶特异性IgE Ⅳ~Ⅵ级的患儿发生严重过敏反应的可能性高于0~Ⅲ级的患儿［57.7%（15/26）比12.5%（10/80）， OR =9.545，95% CI 3.435~26.523］；牛奶SPT≥+++的患儿发生严重过敏反应的可能性高于≤++的患儿［34.4%（11/32）比11.5%（3/26）， OR =4.016，95% CI 0.983~16.400］；α乳清蛋白阳性的CMPA患儿出现严重过敏反应高于阴性［34.2%（13/38）比14.3%（8/56），χ²=1.23， P =0.042］。
讨论
牛奶过敏的患病率随研究人群和研究方法不同存在差异。欧美国家中CMPA患病率约为0.54%~7.50%；2018年发表的一项中国人群的研究结果显示，由口服食物激发试验诊断的CMPA患病率为2.69%。牛奶蛋白也是婴儿时期最主要的食物蛋白来源，绝大多数家长选择在1岁内添加奶粉或其他奶制品，因此，CMPA多在1岁以内的婴儿中发现。本研究中患儿39.6%为婴儿，患儿首次出现CMPA症状的年龄为6（5，8）月龄，即多在婴儿期首次引入牛奶蛋白时。
对大部分CMPA患儿而言，诱发途径主要是进食配方或牛奶制品，在皮肤接触牛奶或奶制品时亦可出现症状，有部分患儿在母乳喂养时出现过敏反应。对此，有研究报道1例未添加辅食的新生儿出现食物过敏的案例，并支持“宫内致敏”的学说。有文献报道，多种食物蛋白可通过母乳传递使患儿产生过敏反应。本研究中10.4%的CMPA患儿在纯母乳喂养时发生过敏反应，这一比例与其他研究报道的11.0%接近。因此，对食物过敏的婴幼儿，在注意其饮食情况外，亦应警惕母亲在哺乳期的饮食情况。
CMPA可由IgE、非IgE或混合介导的免疫反应引起。由于非IgE介导CMPA诊断相对复杂，本研究选择了常见的IgE介导的CMPA进行探讨。CMPA的临床表现很大程度取决于所涉及的免疫反应类型。由IgE介导的CMPA通常在摄入食物后的数分钟至2 h内迅速发生，可涉及皮肤黏膜、呼吸道、胃肠道甚至神经系统。也有患儿在家庭环境中吸入烹饪或加工食物时产生的牛奶液滴或蒸汽而诱发呼吸道症状，或意外接触牛奶或奶制品出现皮肤局部荨麻疹表现。食物过敏可诱发患儿呼吸道症状，但很少单独出现，一旦出现，则意味可能为严重过敏反应。本研究16例曾出现呼吸道症状的患儿，均伴有消化道和（或）皮肤症状，无患儿仅表现呼吸道症状。
本研究纳入患儿固体辅食引入时间多在6月龄左右，略晚于多数指南的推荐意见，即在4~6月龄添加辅食，对高危患儿亦适用，可能因患儿对牛奶过敏，家长担忧添加辅食会发生过敏有关。另外，共87例患儿伴有其他食物过敏，远高于文献报道的CMPA患儿有50%合并其他食物过敏，其中以牛奶伴发鸡蛋过敏最常见。多重食物过敏的发生可能与早期免疫系统和胃肠道黏膜发育不完善有关，也有可能与患儿特应性体质有关。多项研究显示，多重食物过敏的患儿在未来发生其他过敏性疾病的概率较单一食物过敏者高，发展为支气管哮喘的风险更高。
牛奶中包含30~35 g/L牛奶蛋白，主要致敏组分为酪蛋白、β乳球蛋白、α乳清蛋白和牛血清白蛋白。大多数IgE介导的CMPA患儿对多种牛奶蛋白组分过敏，在本研究中，52%患儿表现至少2种牛奶蛋白组分致敏，约一半患儿表现为酪蛋白、β乳球蛋白或BSA致敏，α乳清蛋白致敏患儿占比较少，与Li等报道的22.9% CMPA患儿表现α乳清蛋白致敏结果接近。Shek等测定了5种主要牛奶蛋白，亦发现α乳清蛋白致敏最弱，仅有36.2%的IgE介导的CMPA患儿表现为此种蛋白致敏。本研究中10例患儿仅表现BSA致敏。国外文献也有类似报道，即CMPA患儿可仅出现次要蛋白组分（如BSA）致敏。
在对患儿临床症状严重程度的评估方面，本研究的相关性分析提示，血清牛奶蛋白特异性IgE与SPT 检测对判断患儿临床症状严重程度具有重要价值，即牛奶特异性IgEⅣ~Ⅵ级、SPT≥+++的患儿发生严重过敏反应的风险显著增高。关于蛋白组分与患儿临床症状之间的关系，有研究显示β乳球蛋白较高的患儿，发生严重过敏反应的概率增加。也有文献报道酪蛋白阳性与患儿出现呼吸系统及皮肤症状具有相关性。虽然β乳球蛋白和酪蛋白是牛奶中最常见的致敏原蛋白，但本研究结果显示，α乳清蛋白阳性患儿出现严重过敏反应的概率更高。因此，对α乳清蛋白特异性IgE检测阳性的患儿应注意其过敏症状的严重程度，警惕严重过敏反应的发生。相关研究报道指出α乳清蛋白是儿童牛奶中最常见的致敏蛋白组分，并未发现其与临床症状之间存在相关性。以上不同结果可能与采用的检测方法不同有关。
本研究的局限性在于部分患儿入组时已发生过2~3次过敏反应，采集临床资料时并非发病初期，家长对于患儿食用牛奶或奶制品的量和频率的回忆存在偏倚；CMPA的诊断采用病史结合辅助检查，以及排除性饮食试验进行，未采用食物激发试验这一金标准。
